Hemocromatose – a doença do acúmulo de ferro

Definição – O que é hemocromatose?

Hemocromatose é a manifestação clínica de dano causado aos tecidos pelo acúmulo de ferro no organismo. Como consequência, vários problemas podem surgir, tais como lesão hepática, lesão cardíaca, diabetes, disfunção sexual, dores articulares e fraqueza. A identificação precoce e o tratamento da hemocromatose podem evitar estas complicações.

 

Classificação

Existem várias causas de hemocromatose, tanto hereditárias como adquiridas. Podemos classificar esta condição em:

  • hemocromatose primária, quando a sobrecarga de ferro decorre de um defeito na regulação do metabolismo desse metal, e 
  • hemocromatose secundária, quando o acúmulo de ferro ocorre por outros motivos e não por um defeito primário do metabolismo. 

 

Tabela 1: Classificação da Hemocromatose

Fonte: Zago, 2013

 

Neste texto, iremos focar na causa mais comum de hemocromatose primária, que é a forma hereditária.

Hemocromatose Hereditária (HH)

 

Fisiopatologia – Por que ocorre este acúmulo de ferro?

Figura 1: O evento genético que leva à Hemocromatose.

Uma sequência de eventos químicos regula a forma como o ferro é absorvido, apesar de ainda existirem muitas peças faltando neste quebra-cabeça. A hepcidina regula a homeostase do ferro devido a sua ação sobre outra proteína, a ferroportina. A ferroportina é responsável pela passagem do ferro de dentro das células (principalmente enterócitos e macrófagos) para a circulação, onde este se liga à transferrina e é transportado até a medula óssea. A hepcidina liga-se à ferroportina causando sua degradação, ou seja, limitando a disponibilidade de ferro para a eritropoese. Na ausência da hepcidina ocorre aumento da absorção intestinal de ferro e efluxo de ferro dos macrófagos, levando ao seu acúmulo nos tecidos. A sobrecarga de ferro estimula a síntese de hepcidina que, por sua vez, reduz a entrada de ferro pelo intestino e a saída de ferro dos macrófagos, diminuindo, assim, a quantidade de ferro na circulação e sua deposição nos tecidos. Proteínas como a hemojuvelina, receptor 2 da transferrina e HFE possuem papel importante na regulação desse peptídeo.

Já é conhecido há algum tempo, que mutações no gene HFE levam a um aumento na absorção do ferro, e a mutação mais comum é conhecida como C282Y. A doença hemocromatose, em geral, é vista em pacientes com duas cópias desta mutação (um herdado do pai e outro da mãe), condição chamada de homozigoze. Quando há uma mutação C282Y em homozigose, a proteína HFE formada perde sua afinidade com o receptor 2 da transferrina, e o complexo HFE-TfR2, que estimula a expressão de hepcidina não é formado, causando redução da hepcidina e aumento da absorção intestinal de ferro e a saída de ferro dos macrófagos, levando ao acúmulo de ferro nos tecidos, principalmente no fígado.

Outras mutações estão sendo continuamente estudadas e podem causar a doença, como a H63D. Em homozigose ou em heterozigose composta, é considerada uma possível causa de hemocromatose leve, principalmente se associada a outros fatores, como alcoolismo e distúrbio metabólico. 

Cerca de 10% das pessoas com origem caucasiana carregam um dos defeitos de gene associados à hemocromatose, mas a maioria dessas pessoas não apresentam sintomas. 

É importante frisar que, tanto a mutação C282Y quanto a H63D em heterozigose não são suficientes, por si mesmas, para desencadear o quadro clínico de hemocromatose. Devido à penetrância incompleta do gene HFE (forma de HH mais comum), nem todos os portadores homozigotos (CC282Y) manifestam a doença, principalmente se forem do sexo feminino, no qual o desenvolvimento da doença é mais raro. Fatores ambientais e comportamentais associados podem piorar o quadro clínico, como alcoolismo e síndrome metabólica.

 

Quadro Clínico – Quais são os sinais e sintomas da hemocromatose?

No passado, era frequente identificar a doença na forma avançada. Os sintomas normalmente não ocorrem até depois dos 40 anos e tendem a ocorrer mais tarde em mulheres que em homens, isto porque as mulheres perdem ferro durante toda a sua vida através da menstruação, gravidez e amamentação. Hoje, cerca de 75% das pessoas com hemocromatose são diagnosticadas antes do aparecimento dos sintomas, e a maior parte não tem complicações no momento do diagnóstico. A maioria dos pacientes é identificada precocemente em exames de sangue de rotina ou quando um membro da família é diagnosticado. 

 

Quando os sintomas aparecem, podem ser:

  • Aumento do tamanho do fígado (hepatomegalia)
  • Sensação de cansaço ou fraqueza
  • Mudança na cor da pele, que parece mais bronzeada
  • Dor nas juntas

 

Se a hemocromatose não é tratada, pode levar a problemas crônicos, que podem incluir:

  • Aumento nas taxas de açúcar do sangue (diabetes mellitus)
  • Dificuldade em conseguir ou manter a ereção (homens)
  • Fluxo menstrual ausente ou irregular (mulheres)
  • Problemas no coração, tireóide e fígado.

 

Dentre os pacientes com sintomas ao diagnóstico:

  • 75% têm alteração da função hepática;
  • 75% têm fraqueza e letargia (sensação de lentidão mental e física);
  • 70% apresentam escurecimento da pele;
  • 40% apresentam dor articular;
  • 50% têm diabetes;
  • 45% dos homens têm impotência sexual;
  • 30% têm problemas de condução no coração, o que pode ser percebido como batedeira (batimento cardíaco rápido ou irregular)
  • 10% têm hipotiroidismo

 

Figura 2: Quadro clínico da Hemocromatose.

 

Detalhando um pouco mais…

 

– Doença hepática — o acúmulo de ferro no fígado pode causar aumento do tamanho do fígado, fibrose (uma espécie de cicatriz) e cirrose (cicatriz extensa e disseminada). A cirrose pode causar uma série de complicações, podendo levar à insuficiência hepática ou morte. Pessoas com cirrose têm risco aumentado de desenvolver câncer de fígado. Além disso, pessoas com hemocromatose hereditária, que também têm hepatite crônica (como a hepatite B ou C) ou são alcoólatras, apresentam maior chance de ter doença hepática mais grave.

– Infecções – Hemocromatose pode aumentar o risco de infecções por tipos específicos de bactérias. O acúmulo de ferro nas células do sistema imunológico interfere na capacidade do corpo de lutar contra certas bactérias. Além disso, algumas bactérias crescem mais em um ambiente rico em ferro.

– Alterações físicas

  • Escurecimento da pele — O acúmulo de ferro na pele associado ao acúmulo do pigmento melanina pode escurecer a pele de uma pessoa, dando a aparência de bronzeamento. 
  • Dor articular — A causa da dor articular não é completamente compreendida. Uma hipótese é de que o excesso de ferro leva a um acúmulo de cristais de cálcio no interior do espaço articular. Estes cristais podem causar dor articular e, no decorrer do tempo, deformidade articular. A junta das mãos, especialmente as articulações do segundo e terceiro dedos (dedos indicador e médio) são os mais frequentemente afetados.

– Outras condições 

  • Diabetes mellitus — acúmulo de ferro no pâncreas pode interferir na produção de insulina e causar a diabetes mellitus. 
  • Problemas reprodutivos — acúmulo de ferro na glândula pituitária pode interferir no controle dos hormônios sexuais pela hipófise. Nos homens, danos de hipófise podem levar à impotência, perda da libido (desejo sexual), e até mesmo osteoporose (enfraquecimento do osso) o que pode resultar em fraturas. Em mulheres, danos à hipófise podem levar à amenorréia (ausência de fluxo menstrual). Por outro lado, mulheres com hemocromatose raramente apresentam perda de libido ou menopausa prematura. 
  • Doença cardíaca — acúmulo de ferro no coração pode causar aumento no tamanho do órgão, condução elétrica anormal no coração e até mesmo insuficiência cardíaca. Raramente, a doença cardíaca é o primeiro sinal de hemocromatose. 
  • Doença da tireóide — acúmulo de ferro na glândula tireóide pode causar hipotireoidismo (função do tiróide diminuída).

 

Diagnóstico – Existe um teste que detecta a hemocromatose?

 

– Primeiro Passo: Detectar aumento nos estoques de ferro

Estes são os exames que geralmente são recomendados para determinar os níveis de ferro no organismo (aumentado na maioria dos pacientes com hemocromatose). 

  • Níveis de ferritina — ferritina é uma proteína que costuma refletir os estoques de ferro do corpo. Está aumentada quando o ferro armazenado no corpo é maior que o normal, mas não sobe até que os estoques estejam muito elevados. Portanto, os resultados deste teste podem ser normais no início da hemocromatose.  Níveis de ferritina superiores a 300 ng/mL em homens e 200 ng/mL em mulheres devem ser investigados. Por outro lado, os níveis de ferritina também podem estar aumentados por muitas doenças comuns que não a hemocromatose, dentre elas doenças inflamatórias, doenças infecciosas e até a síndrome metabólica pode elevar seus níveis.
  • Saturação da transferrina — transferrina é uma proteína que se liga ao ferro e o transporta entre os tecidos. A saturação de transferrina é calculada a partir de níveis de ferro no sangue, e é maior com o aumento dos estoques de ferro do corpo. Este é um dos testes mais sensíveis para a detecção precoce hemocromatose. Uma saturação de transferrina maior que 45% deve ser investigada. 

 

– Segundo Passo: Teste genéticos

Baseado nestes resultados, pode-se solicitar outros exames, como por exemplo, o teste genético. É importante diagnosticar a hemocromatose hereditária no início do curso da doença, porque o tratamento precoce pode ajudar a prevenir complicações. 

A mutação C282Y em homozigose é encontrada em mais de 80% dos casos de HH na América do Norte e em mais de 90% dos casos de HH no norte da Europa. A heterozigose composta (C282Y/H63D), ou homozigose H63D, é responsável por pequeno percentual de casos de HH (1-5%). A frequência da mutação S65C é de 1,6 a 5,5% em caucasianos. A mutação S65C em heterozigose composta com C282Y pode resultar em acúmulo de ferro.

Em caucasianos, o polimorfismo HFE é altamente prevalente com frequência alélica do C282Y de 10-12% e do H63D de 14-20%. Homozigotos para C282Y são encontrados na frequência de 1:250 brancos caucasianos; entretanto, a doença completamente manifesta com lesão significativa de órgãos é encontrada em menos de 10% desses indivíduos (1:2.500). A penetrância clínica da mutação C282Y em homozigose, embora difícil de definir, é baixa. Estudos populacionais mostram que cerca de 70% dos homozigotos têm níveis elevados de ferritina no soro com pequeno percentual desses com manifestações clínicas de sobrecarga de ferro. No Brasil, a prevalência é desconhecida; entretanto, em trabalhos realizados em regiões do sudeste do País a prevalência de heterozigotos para C282Y foi de 1,2-2,8% e para H63D de 31,1-32,6%. Esses dados só demonstram que encontrar alterações genéticas sem a sobrecarga de ferro pode gerar apenas confusão e ansiedade. Os dados genéticos devem ser sempre analisados após a detecção confirmada de sobrecarga de ferro. 

Cerca de 10-15% dos casos de HH não são associados ao HFE e nenhum teste de mutação disponível em análises clínicas comerciais irá detectá-los. 

 

Se ainda persistir a dúvida…

Outros testes laboratoriais e de imagem podem ajudar a diferenciar a hemocromatose de outras condições que imitam a hemocromatose, tais como a doença hepática pelo álcool, e também podem determinar a gravidade da hemocromatose e a presença de complicações. O método de referência, ou padrão-ouro é a biópsia hepática. Porém, como se trata de método invasivo, um teste indireto é mais usado atualmente, a ressonância magnética.

  • Ressonância Magnética (RNM): Métodos radiológicos (RNM T2)  foram desenvolvidos para fornecer informações úteis sobre o nível de acúmulo de ferro no fígado e coração. Neste caso, é importante informar ao radiologista a suspeita para a utilização dos protocolos adequados de aferição de ferro hepático.
  • Biópsia hepática — A biópsia hepática é um dos testes mais úteis para determinar se o fígado foi afetado pela hemocromatose. Em alguns casos, não é necessária, porque outros procedimentos menos invasivos são capazes de confirmar o diagnóstico.
  • Teste de resposta à flebotomia (sangria) — A resposta do organismo à flebotomia (a remoção do sangue) pode confirmar a presença de hemocromatose. Durante a sangria, uma quantidade fixa de sangue (que contém grandes quantidades de ferro) é retirada uma ou duas vezes por semana, enquanto os níveis de ferro são monitorados. A sangria é útil em pessoas que não podem ser submetidas a uma biópsia hepática e é também uma opção para menores de 40 anos que têm evidência de hemocromatose, mas resultados normais em testes de função hepática. Em pessoas sem hemocromatose, quatro a cinco sessões semanais de flebotomia irão causar deficiência de ferro e, finalmente, anemia por deficiência de ferro. Em pessoas com hemocromatose, podem ser necessárias 20 ou mais sessões semanais de flebotomia para causar a deficiência de ferro. Alguns jovens com hemocromatose, que não tiveram tempo para acumular muito ferro, podem esgotar seus estoques de ferro com quatro a seis sessões de flebotomia.

 

Manejo da doença – Como a hemocromatose é tratada?

 

O médico irá acompanhar de perto os testes que definem se há ou não necessidade de iniciar o tratamento. Algumas vezes, principalmente quando o paciente não tem nenhum sinal ou sintoma da doença, não há necessidade de tratar imediatamente.

Quando o tratamento é necessário, a maioria dos pacientes é encaminhada para esquema de sangria (ou flebotomia), que nada mais é que a remoção de sangue de forma regular. Este tratamento funciona porque retirando o sangue de uma pessoa, retira-se também ferro do corpo, reduzindo assim, os estoques deste elemento. O tratamento previne e algumas vezes pode até reverter complicações.

Quando se decide tratar a HH, o paciente provavelmente será submetido a sangria uma vez por semana até que os estoques de ferro voltem ao normal, este processo normalmente leva de 9 a 12 meses. Normalmente se remove 1 unidade de sangue (450mL) por procedimento, mas alguns paciente necessitam que 1,5 a 2 unidades sejam retiradas e outros (mulheres e idosos enfermos) podem suportar a retirada de apenas meia unidade. O paciente deve ingerir muito líquido e evitar exercício físico por 24h após a sangria. Normalmente são necessárias cerca de 30 sangrias (ou flebotomias) para atingir os níveis de ferro desejados (nível alvo) em pessoas sem sintomas. Já pacientes com sintomas ao diagnóstico, em geral, necessitam de 50 flebotomias para atingir um estoque de ferro considerado normal.

Para avaliar se o tratamento está dando certo, o médico irá checar os níveis de ferro a cada 2-3 meses. Uma vez que os estoques estejam normais, o tratamento irá prosseguir para que os níveis de ferro não aumentem novamente. Se o paciente desenvolver anemia, o procedimento normalmente é suspenso temporariamente. Atingido o nível alvo, o paciente precisará realizar sangria a cada 2-4 meses pelo resto da vida, embora existam situações onde é temporariamente suspenso, como é o caso das gestações.

A flebotomia pode resolver algumas, mas não todas as complicações da hemocromatose. Pode prevenir as complicações da sobrecarga de ferro em quem não as tem, o que assegura uma expectativa de vida normal (por exemplo, previne cirrose e câncer). Pode resolver o cansaço, a fadiga, a letargia, o escurecimento da pele e os altos níveis de ferritina. Pode melhorar a função hepática, o aumento do fígado e reverter a doença hepática em fases iniciais e pode melhorar a função hepática em pacientes com cirrose instalada. Pode resolver a artralgia em 20% dos casos e a doença cardíaca quando em fases iniciais. Raramente a flebotomia resolve deformidades articulares, doença hipofisária, susceptibilidade a infecções, diabetes ou doença tireoideana. Além disso, não reverte a cirrose ou reduz o risco de câncer associado à cirrose

Pode ser que o paciente  necessite de outros tratamentos se a hemocromatose evoluir. Por exemplo, se desenvolver diabetes, pode ser necessário tomar medicamentos para diabetes. Se desenvolver problemas hepáticos, será necessário acompanhar os exames do fígado pelo resto da vida. 

Quelantes de ferro, como desferroxamina, podem ser usados nos pacientes que não toleram as sangrias como nos que têm anemia, disfunção cardíaca grave ou cirrose em fases avançadas. Além da desferroxamina, existem atualmente dois quelantes orais no mercado (deferiprona e deferasirox) que podem ser utilizados como tratamento de segunda linha. Porém, devem-se pesar sempre os riscos e benefícios antes de escolher determinado tratamento. Como a flebotomia tem custo bem menor e com muito menos efeitos colaterais que os quelantes orais de ferro, ela é o tratamento de escolha para os pacientes com hemocromatose hereditária. Além disso, poucos relatos de casos já foram publicados com o uso neste contexto e estudos mais amplos neste tipo de paciente devem ser realizados.

 

O que eu posso fazer para manter meu estoque de ferro baixo?

Se você tem hemocromatose,  não precisa seguir uma dieta especial, já que não há evidências de que o consumo moderado de alimentos ricos em ferro, como carne vermelha e fígado, sejam prejudiciais, mas pode evitar suplementos que contenham ferro e vitamina C. Suplementos de vitamina C fazem o seu corpo aumentar a absorção de ferro.  Também deve  evitar frutos do mar, pela grande quantidade de bactérias que crescem em ambiente rico em ferro.

 

Posso beber álcool? 

Depende. O álcool deve ser consumido com moderação, já que o etilismo aumenta o risco de cirrose. Se tem hemocromatose e doença hepática instalada deve evitar completamente o consumo de álcool. Pergunte ao seu médico se no seu caso específico, você pode ingerir bebidas alcoólicas.. 

 

O que acontece se eu ficar grávida?

Se você ficar grávida, converse com seu médico, que poderá sugerir que seu parceiro seja testado para hemocromatose. Assim, você saberá qual a chance de seu filho ter esta doença.

 

Uma pessoa da minha família tem hemocromatose, devo me preocupar?

Hemocromatose hereditária é causada por uma mutação genética que é passada de pais para filhos. Existe uma chance de 25% de que o irmão de um paciente com hemocromatose (com homozigose, ou 2 cópias do gene mutado) tenha a doença. O objetivo principal é detectar a doença por volta dos 18-30 anos, antes que danos sérios aconteçam. 

 

Como a hemocromatose vai afetar minha vida

A expectativa de vida é, em geral, normal, mas pode estar reduzida se houver cirrose, diabetes ou alguma outra complicação mais grave.

 

Posso doar o sangue ao invés de fazer sangria?

Muitos pacientes prefeririam que o sangue retirado fosse usado para transfusão, já que a HH parece não afetar os eritrócitos adversamente e o conteúdo de ferro das células parece ser adequado. Em alguns centros internacionais, o sangue removido é doado, desde que o teste pré-transfusional não identifique outro motivo para exclusão.  

No entanto, no Brasil a agência reguladora, que é a ANVISA, ainda não deixou claro se os pacientes com hemocromatose têm ou não inaptidão definitiva para doação de sangue e a maioria dos serviços de hemoterapia optou por não utilizar estas unidades para doação. À medida que os estudos vão sendo publicados, caso se confirme a segurança em teste com pacientes (e não apenas em testes das bolsas coletadas), esta decisão poderá ser modificada.

 

Como posso obter mais informações

O seu médico pode te dar maiores informações. As especialidades envolvidas com esta doença são a Hematologia e a Hepatologia (sub-especialidade da Gastroenterologia Clínica).

 

Texto elaborado e revisado por
Dra. Mireille Guimarães Vaz de Campos  
Médica  do corpo clínico do INGOH
Especialista em Hematologia – Hemoterapia
CRM-GO 12.406/RQE 22965.
Texto revisado em Agosto de 2021.

 

É permitida a reprodução parcial 
ou total desta obra, desde que 
citada a fonte e que não seja para 
venda ou qualquer fim comercial.

Referências:
  • BACON BR. Hemochromatosis: diagnosis and management. Gastroenterology 2001; 120:718.
  • BACON BR, Management and prognosis of hereditary hemochromatosis. In: UpToDate, Post TW (Ed), UpToDate, Waltham, MA. Acesso em Agosto de 2021.
  • EDWARDS CQ, KUSHNER JP. Screening for hemochromatosis. N Engl J Med 1993; 328:1616.
  • MARTINELLI ALC. Hemocromatose hereditária: muito além do HFE. Em: Programa de Educação Médica Continuada. Sociedade Brasileira de Hepatologia. Disponível em: https://sbhepatologia.org.br/fasciculos/26.pdf (visitado em agosto de 2021)
  • MINISTÉRIO DA SAÚDE. Portaria de Consolidação MS-GM no 5, de 28 de setembro de 2017. Anexo IV – Do sangue, componentes e derivados. Brasil, 2017. Disponível em: < https://portalarquivos2.saude.gov.br/images/pdf/2018/marco/29/PRC-5-Portaria-de-Consolida—-o-n—5–de-28-de-setembro-de-2017.pdf >. Acesso em Agosto de 2021.
  • ZAGO MA, FALCÃO RP, PASQUINI R. Tratado de hematologia. São Paulo : Editora Atheneu, 2013.

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